CDE文章
英国和德国的药品再评价工作经验及启示
作者
高建超
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
摘要
目的通过比较英国和德国开展的上市后老药的再评价工作，提出对我国药品上市后再评价工作的启示。
方法总结德国和英国开展已上市药物再评价的原因、评价方法、评价过程中遇到的问题和评价结果。
结果两国的老药再评价行动都是在欧共体相关法令的强制要求下进行的，两国采用了相似但不完全相同的评价方法。
德国的再评价工作进行了二十多年，英国通过多次调整评价方法，基本在欧共体规定的时限内完成了再评价。
结论上市后药品再评价应制定合适的再评价策略，要注重质量和速度的平衡，需要对再评价工作进行科学的制度设计，避免出现监管冲突或法律纠纷。
正文
在20世纪，随着药品监管水平和要求的提高，很多欧美发达国家都对已上市药品开展过再评价工作，如美国在上世纪60年代开展的“疗效再评价”和日本的“定期再评价”行动等。
与日本和美国不同，欧洲由许多国家组成，各个国家的药品管理政策各有特点，二战后欧洲国家经历了欧洲共同体、欧盟成立等多轮一体化进程，为了配合欧洲一体化的要求，欧洲许多国家通过不同方式，对上市的老药进行了再评价工作。
欧洲共同体（EuropeanCommunities）成立之前，欧洲各国对药品的监管较为宽松。
在包括英、德在内的很多国家，新药上市不需要经过药品监管部门的批准。
欧共体成立之后，颁布了若干法令EC65/65和EC75/，要求加入欧共体的国家应在年5月20日之前，对年11月22日之前上市的药品进行评价并给予上市许可。
根据上述法令，欧共体国家各自开展了形式不同的老药再评价工作。
1
欧洲各国开展的老药再评价工作
1、德国
年-年，联邦德国政府禁止任何形式的新药研发和上市。
年德国制定了第一部药品管理法Arzneimittelgesetz（AMG61），标志着现代药品管理制度在德国的开始。
年之前，新药只需经过注册即可上市，不需要提供有效性、安全性和质量方面的研究资料。
“沙利度胺”事件以后，政府认识到药品安全性问题可能带来严重后果，因此，联邦德国政府于年颁布了新的药品法Arzneimittelgesetz（AMG76），规定从开始，药品只有经过质量、有效性和安全性审评后才能上市。
年，联邦德国卫生局成立了14个独立的专业委员会（BGA）（表1），负责对新药的质量、有效性和安全性进行评价。
根据AMG76规定，年以前上市的药品被认定为“假定批准”状态，对这些已上市的药品设置12年的过渡期，过渡期间企业需提供药品的质量、安全性和有效性资料，并最迟于年前提出药品的再批准申请，由上述14个专业委员会负责起草药物有效成分目录并对企业提交的资料进行评价（表1）。
通过专业委员会的审评后，老药可以获得正式的上市许可。
由于专业委员会人员不足、申报资料多等原因，药品的再批准工作进展缓慢，截止年5月还有超过种“假定批准”老药没有得到再批准。
年，以联邦德国卫生局专业委员会为班底组建联邦德国药品和医疗器械管理局（BfArM），主要负责药品的注册审批；药品上市后监测；特殊药品管理以及医疗器械管理等工作。
BfArM成立以后，继续负责“假定批准”老药的再批准工作。
年12月31日，BfArM结束对“假定批准”老药的再批准工作，不再对未完成“再批准”过程的老药进行审评。
由于部分企业担心未完成“再批准”过程的老药被撤市而提起诉讼，因此，为了平息企业的不满，BfArM将“假定批准”状态一直保留下来，允许其在市场上销售，截止现在BfArM每年都会更新“假定批准”药品目录。
2、英国
“沙利度胺”事件之前，英国对药品生产和销售的监管非常宽松。
药品上市前，没有独立的机构对药品的有效性和安全性进行审评。
年9月1日，英国药品法（MedicinesAct[]）正式实施，授权英国卫生部药品管理局在新药上市前对其安全性、质量和疗效进行审评，审评通过并颁发上市许可后，药品才能上市。
对年9月1日之前上市的药品，英国药品管理局采用了与德国类似的做法，给予这些老药“产品许可权利（ProductLicenceofRight）”，并考虑对这些老药开展再评价。
年，英国药品管理局共授出份“产品许可权利”。
年，英国加入欧洲共同体，按照欧共体法令的要求，年5月20日前英国需完成对“产品许可权利”药品的再评价工作。
年，英国药品管理局成立了“药品评价委员会（CommitteeontheReviewofMedicines，CRM）”，该委员会负责提供关于“产品许可权利”药品的安全性、质量和有效性等方面的咨询意见，此外，该委员会也为新药上市申请提供咨询意见。
英国药品再评价的过程可以分为三个阶段：系统评价阶段、简化系统评价阶段和第三阶段。
年，CRM按治疗类别将药品分为30个门类，包括止痛药、非甾体类抗炎药、疫苗、类神经药物和免疫治疗药物等，并在每个门类下都成立了专家委员会。
CRM优先对活性成分进行评价，评价内容包括有效性、用法用量、警示信息、用药禁忌、不良反应、广告和包装标签限制等。
CRM首先选择了不良反应报告数量较多的抗风湿药物、镇痛剂和神经药物开展评价。
“产品许可权利”的持有者和代表机构向专家委员会提出关于活性成分的初步意见，由专家委员会拟定最终意见，然后按同样程序开展对每个药品的评价。
如果专家委员会认为所有的资料都符合要求，则给予药品正式的上市许可。
负责植物药评价的专家委员会起草了对草药成分的最低标准，并对大量的草药进行了评价，包括黄樟、小檗属、金雀花、槲寄生和杜松等。
由于反复的会议讨论和意见修订，每个药品的评价进度远远慢于预期，在年到年的3年间，每年只能对一个门类的药品进行评价。
此外，虽然有早期沟通机制的存在，但制药公司经常不愿接受专家委员会的意见，并向CRM提出投诉。
因此，年英国药品管理局改变了评价策略，开始简化系统评价。
在简化系统评价阶段，允许CRM不经过与制药企业或代理机构沟通，在早期阶段就拟定评价意见。
虽然该阶段的评价过程缺乏透明度，但评价进度大大加快。
在该阶段，菲那亭、溴化物等都被禁用。
巴比妥类和苯二氮卓类的评价意见也相继发表。
专家委员会公开发表的评价意见引起了巨大的争议并导致很多法律纠纷，制药企业认为这种先发制人式的评价损害了他们上诉的权利，因此，委员会不再将评价意见公开发表。
同时，由于评价速度有限，为了优先对高风险的药品展开评价，CRM将所有的药品分为三类：①没有明显危害的药物；②没有明显安全性或有效性问题的药物；③安全性和有效性存在问题的药物。
CRM优先对第三类的药物进行了评价，比如导致儿童耳聋的新霉素气溶胶产品；在法国和澳大利亚引起脑病的铋盐；以及含有重金属如砷、汞、锑、锡和铅以及其他成分如硼砂和樟脑的药物等。
尽管简化系统评价阶段的评价速度有所加快，但预计在欧共体规定的时限前仍然无法完成所有老药的评价，所以英国药品管理局在年对评价方法进行了再次调整，此后进入第三个阶段的评价。
在第三个阶段，英国药品管理局增加了CRM的人员数量，对评价程序，特别是医学评价过程进行了修改以加快评价速度，优先对处方药进行评价，然后对非处方药进行评价。
CRM在该阶段的评价工作更加注重实效，通过与制药企业沟通，采取了删除没有依据的适应证，完善药品说明书和药品标签信息，减少活性成分数量等更加务实的评价方法。
第三阶段评价方式的改变对保证英国在欧共体期限前完成老药的评价做出了重大贡献。
在年授出的件“产品许可权利”中，件属于顺势疗法药物，件属于血液产品、疫苗和免疫药物，还有少数放射药物，根据欧共体法令75/的规定，这些药物不须在年前完成评价。
此外，为了完全符合欧共体法令75/的详细要求，年-年批准的件药品许可也纳入评价范围。
截至年底，制药企业或许可持有人撤回或放弃了项许可，其中很多是由于医药企业无法提供产品的详细信息，如成分组成、生产工艺等。
由于CRM在第三个评价阶段对药品信息的要求更加严格并且更有针对性，每年都有50%的“产品许可权利”被取消。
截至年底，取消或放弃的“许可权利”数量高达件。
经过制药企业和英国药品管理局正式沟通，以及CRM评价后取消的“许可专利”数量大约有件。
很多制药企业放弃“产品专利许可”都是出于商业方面的考虑。
在年评价结束时，英国药品管理局授出不到件正式许可，80%的许可都是最后5年授出的，其中最后4年授出了件许可。
英国对老药评价工作的顺利开展得益于CRM在年代的前几年中制定的评价指南（表2）。
例如，了解药学和医学方面的相互影响对评价药品如地高辛和苯妥英等的生物利用度非常重要。
CRM制定的评价指南后来也用于英国药品管理局对新药的审评工作中。
2、欧洲其他国家
其他的欧共体国家在评价老药时，大多数采用与英国第二阶段和第三阶段类似的“加速评价”方法。
该评价方法与西德的评价方式相比更加快速有效，对药品管理部门和制药企业造成的负担较小，例如，采用该评价方法的爱尔兰药品管理局很快就完成了对老药的评价工作。
但“加速评价”方法也存在不足，即只能基于有限的毒理学和临床数据进行判断。
新化学分子上市后，往往需要多年的临床应用才能充分了解疗效优势，因此对新化学分子的有效评价往往被不断推迟，换句话说，在“快速评价”制度下，制药公司会将更多资源投入保护现有的产品线，而不是开发新药。
2
欧洲药物管理局（EMA）的
药品上市后再评价工作
欧盟于年成立欧洲药监局，负责欧盟范围的药品评价、监管和安全性监测，并将欧洲药品的审批模式分为欧洲药物管理局的集中审批和各成员国的独立审批，前者批准的药品可以在整个欧盟范围内上市，后者批准的药品主要在各成员国境内上市。
目前，欧洲各国大多数药品都是由各成员国独立审批上市，少数药品经集中审批程序上市。
EMA成立的时间较晚，经集中审批程序上市的药品大多经过严格的质量、疗效和安全性评估，遗留的药品历史问题较少。
因此，EMA成立后没有开展过药品再评价行动，药品经集中审批程序上市后，EMA主要通过药物上市后监测，了解药品上市后的安全性信息，进行药品获益-风险评价。
3
英国和德国经验对我国药品
再评价工作的启示
与美国FDA开展的疗效再评价行动不同，英国和德国为代表的欧洲国家从质量、安全性和有效性等方面对老药开展了全面的评价。
英国和德国的评价方法存在许多异同，相同点包括：
①都是在欧共体法令要求下开展的评价；
②评价对象都是在药品监管较宽松的时代上市的老药；
③都是从质量、安全性和有效性等方面开展评价；
④都通过组建专门的专家委员会承担老药的评价任务，也负责新药上市的审评；
⑤评价期间都授予老药准上市许可，通过评价后授予正式上市许可；
另一方面，两国的评价模式也存在显著差别，德国按照新药上市的资料要求对老药开展评价，评价程序严格，但评价速度较慢，耗时30年仍未完成所有老药的评价，英国根据有限的资料进行评价，并在评价过程中根据进度和目标灵活地调整评价方法，评价速度较快，按照欧共体法令要求在年之前完成了老药的评价工作。
英国和德国的老药评价可以给我国的药品上市后再评价带来一定的启示作用。
首先，应明确再评价的目标、时限和范围，并在此基础上制定合适的再评价策略；其次，要注重质量和速度的平衡，高标准的评价要基于更多的资料，通常会伴随评价速度的下降，基于现有数据的再评价效率更高，但可能影响评价质量；最后，对老药的再评价工作往往引发药品管理部门与制药企业或代理机构之间的监管冲突或法律纠纷，需要对再评价工作进行科学的制度设计，保障再评价的顺利进行。
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