为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔〕42号），原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（年第号），现就进一步明确原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）与药品制剂关联审评审批和监管有关事宜公告如下： 一、总体要求 （一）原辅包的使用必须符合药用要求，主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。 （二）原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息，并对登记资料的真实性和完整性负责。境内原辅包供应商作为原辅包登记人应当对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构进行登记，登记资料应当为中文，境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。 （三）药品制剂注册申请人申报药品注册申请时，需提供原辅包登记号和原辅包登记人的使用授权书。 （四）药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求，对原辅包供应商质量管理体系进行审计，保证符合药用要求。 （五）监管部门对原辅包登记人提交的技术资料负有保密责任，对登记平台的技术信息保密，登记平台只公开登记品种的登记状态标识（A或I）、登记号、品种名称、企业名称（代理机构名称）、企业生产地址、原药品批准文号（如有），原批准证明文件有效期（如有），产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。 二、产品登记管理 （六）原辅包登记人按照登记资料技术要求在平台登记，获得登记号。其中，原料药在登记前应取得相应生产范围的《药品生产许可证》，并按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（年第80号）要求进行登记；药用辅料和药包材登记按照本公告附件1、附件2的资料要求进行登记。登记资料技术要求根据产业发展和科学技术进步不断完善，由国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）适时更新公布。 （七）药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联，药品制剂获得批准时，即表明其关联的原辅包通过了技术审评，登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。 （八）除国家公布禁止使用、淘汰或者注销的原辅包外，符合以下情形的原辅包由药审中心将相关信息转入登记平台并给予登记号，登记状态标识为“A”： 1.批准证明文件有效期届满日不早于年11月27日的原料药； 2.已受理并完成审评审批的原料药，含省局按照国食药监注〔〕38号文审评的原料药技术转让申请； 3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材； 4.曾获得批准证明文件的药用辅料； 5.批准证明文件有效期届满日不早于年8月10日的药包材。 转入登记平台的原辅包登记人应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料，完善登记信息，同时提交资料一致性承诺书（承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致）。 （九）仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批，通过审评审批的登记状态标识为“A”，未通过审评审批的标识为“I”。审评审批时限和要求按照现行《药品注册管理办法》等有关规定执行。 （十）已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记（名单详见附件3），由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的，可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类药用辅料品种名单由药审中心适时更新公布。 （十一）药用辅料、药包材已取消行政许可，平台登记不收取费用。原料药仍为行政许可，平台登记技术审评相关要求按现行规定和标准执行。 三、原辅包登记信息的使用和管理 （十二）药品制剂注册申请关联审评时，原辅包登记平台研究资料不能满足审评需要的，药审中心可以要求药品制剂注册申请人或原辅包登记人进行补充。补充资料的报送途径由药审中心在发补通知中明确。 （十三）原料药标识为“A”的，表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等，用于办理GMP检查、进口通关等。 未进行平台登记而与药品制剂注册申报资料一并提交研究资料的原料药，监管部门在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息，可用于办理原料药GMP检查、进口通关等。 （十四）原料药生产企业申请GMP检查程序及要求按照现行法律法规有关规定执行，通过药品GMP检查后应在登记平台更新登记信息。 （十五）标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。 （十六）原辅包发生变更时原辅包登记人应主动开展研究，并及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），并及时更新登记资料，并在年报中体现。 药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，属于影响药品制剂质量的，应报补充申请。 （十七）已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。 （十八）境外原辅包供应商更换登记代理机构的，提交相关文件资料后予以变更。包括：变更原因说明、境外原辅包供应商委托书、公证文书及其中文译本、新代理机构营业执照复印件、境外原辅包供应商解除原代理机构委托关系的文书、公证文书及其中文译本。 四、监督管理 （十九）各省（区、市）药品监督管理局对登记状态标识为“A”的原料药，按照药品进行上市后管理，并开展药品GMP检查。 （二十）各省（区、市）药品监督管理局应加强对本行政区域内药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）的监督检查，督促药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）履行原料药、药用辅料和药包材的供应商审计责任。 药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的，继续按原管理要求管理，许可证到期后按本公告要求登记场地信息。 （二十一）各省（区、市）药品监督管理局根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应依法依规及时查处，并要求药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查应由药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）所在地省局组织开展。药用辅料和药包材供应商的日常检查由所在地省局组织开展联合检查。 药用辅料生产现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》（国药监安〔〕号）开展检查，药包材生产现场检查参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（原国家食品药品监督管理局局令第13号）中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。各省（区、市）药品监督管理局可根据监管需要进一步完善相关技术规范和检查标准，促进辅料和药包材质量水平稳步提升。 国家药品监督管理局将根据各省监督检查开展情况和需要，适时修订相关检查标准。 五、其他 （二十二）在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材适用于本公告要求。 （二十三）本公告自年8月15日起实施。原发布的原辅包相关文件与本公告要求不一致的，以本公告为准。原食品药品监管总局发布的《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（年第号）同时废止。 特此公告。
附件：1.药用辅料登记资料要求（试行） 2.药包材登记资料要求（试行） 3.可免登记的产品目录（年版） 4.药用原辅料、药包材年度报告基本要求
国家药监局年7月15日
附件1
药用辅料登记资料要求（试行）
品种名称：XXXXX
登记人：XXXXX
辅料分类：
境内外上市药品中未有使用历史的，包括
○1.1新的分子结构的辅料以及不属于第1.2、1.3的辅料；
○1.2由已有使用历史的辅料经简单化学结构改变（如盐基，水合物等）；
○1.3两者及两者以上已有使用历史的辅料经共处理得到的辅料；
○1.4已有使用历史但改变给药途径的辅料。
境内外上市药品中已有使用历史的，且
○2.1中国药典/USP/EP/BP/JP均未收载的辅料；
○2.2USP/EP/BP/JP之一已收载，但未在境内上市药品中使用的辅料；
○2.3USP/EP/BP/JP之一已收载，中国药典未收载的辅料；
○2.4中国药典已收载的辅料。
在食品或化妆品中已有使用历史的，且
○3.1具有食品安全国家标准的用于口服制剂的辅料；
○3.2具有化妆品国家或行业标准的用于外用制剂的辅料。
○其他
拟用制剂给药途径：○注射○吸入○眼用○局部及舌下○透皮○口服
○其他
来源：○动物或人○矿物○植物○化学合成○微生物发酵或生物工程
○其他
登记人名称：
盖章
法定代表人：
签名
一、登记资料项目
1登记人基本信息
1.1登记人名称、地址、生产地址
1.2证明性文件
1.3研究资料保存地址
2辅料基本信息
2.1名称
2.2结构与组成
2.3理化性质及基本特性
2.4境内外批准上市及使用信息
2.5国内外药典收载情况
3生产信息
3.1生产工艺和过程控制
3.2物料控制
3.3关键步骤和中间体的控制
3.4工艺验证和评价
3.5生产工艺的开发
4特性鉴定
4.1结构和理化性质研究
4.2杂质研究
4.3功能特性
5质量控制
5.1质量标准
5.2分析方法的验证
5.3质量标准制定依据
6批检验报告
7稳定性研究
7.1稳定性总结
7.2稳定性数据
7.3辅料的包装
8药理毒理研究
二、登记资料正文及撰写要求
1登记人基本信息
1.1登记人名称、登记地址、生产地址
提供登记人的名称、登记地址、生产厂、生产地址。
生产地址应精确至生产车间、生产线。
1.2证明性文件
境内药用辅料登记人需提交以下证明文件：
（1）登记人营业执照复印件。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交委托书等相关文件、生产者相关信息及营业执照复印件。
（2）对于申请药用明胶空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶的境内登记人，需另提供：①申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件；②申请胶囊用明胶、药用明胶的，应提供明胶制备原料的来源、种类、标准等相关资料和证明。
境外药用辅料登记人应授权中国代表机构提交以下证明文件：
（1）登记人合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交委托书等相关文件及生产者相关信息及证明文件（如有）。
（2）登记人委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的营业执照或者登记人常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。
（3）登记药用空心胶囊、胶囊用明胶、药用明胶等牛源性药用辅料进口的，须提供制备胶囊的主要原材料——明胶的制备原料的来源、种类等相关资料和证明，并提供制备原料来源于没有发生疯牛病疫情国家的政府证明文件。
境外药用辅料建议提供人源或动物源性辅料的相关证明文件。
1.3研究资料保存地址
提供药用辅料研究资料的保存地址，应精确至门牌号。如研究资料有多个保存地址的，均需提交。
2辅料基本信息
2.1名称
提供辅料的中文通用名（如适用，以中国药典名为准）、英文名、汉语拼音、化学名、曾用名、化学文摘（CAS）号等。如有UNII号及其他名称（包括国内外药典收载的名称）建议一并提供。
预混辅料[注1]和共处理辅料[注2]应明确所使用的单一辅料并进行定性和定量的描述，可提交典型配方用于说明，实际应用的具体配方应根据使用情况作为附件包括在登记资料中或在药品注册时进行提供。
注1：预混辅料（pre-mixedexcipient）是指两种或两种以上辅料通过低至中等剪切力进行混合，这是一种简单的物理混合物。各组分混合后仍保持为独立的化学实体，各成分的化学特性并未变化。预混辅料可以是固态或液态，单纯的物理混合时间较短。
注2：共处理辅料（co-processedexcipient）是两种或两种以上辅料的结合物，该结合物的物理特性发生了改变但化学特性无明显变化。这种物理特性的改变无法通过单纯的物理混合而获得，在某些情况下，有可能以成盐形式存在。
2.2结构与组成
提供辅料的结构与组成信息，如结构式、分子式、分子量，高分子药用辅料应明确型号、分子量范围、聚合度、取代度等。有立体结构和多晶型现象应特别说明。
预混辅料和共处理辅料应提交每一组分的结构信息。
2.3理化性质及基本特性
提供辅料已知的物理和化学性质，如：性状（如外观，颜色，物理状态）、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度、密度（堆密度、振实密度等）以及功能相关性指标等。
预混辅料应提交产品性状等基本特性信息。
2.4境内外批准登记等相关信息及用途
2.4.1境内历史批准信息
提供境内历史批准的相关信息（如有）。
2.4.2其他国家的相关信息
提供拟登记产品在境外作为药用辅料的相关信息（如适用）。
2.4.3用途信息
提供该辅料的给药途径信息以及最大每日参考剂量及参考依据。使用该辅料的药品已在境内外获准上市的，提供相关药品的剂型、给药途径等；尚未有使用该辅料的药品获准上市的，应提供该药用辅料的预期给药途径以及正在使用该辅料进行注册的药品信息。如有生产商已知的不建议的给药途径或限定的使用剂量，也应予以明确并提供相关参考说明。以上信息应尽可能提供。
2.5国内外药典收载情况
提供该药用辅料被国内外药典及我国国家标准收载的信息。
3生产信息
3.1生产工艺和过程控制
（1）工艺综述：按工艺步骤提供工艺流程图，并进行生产工艺综述。
（2）工艺详述：按工艺流程标明工艺参数和所用溶剂等。如为化学合成的药用辅料，还应提供反应条件（如温度、压力、时间、催化剂等）及其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
以商业批为代表，列明主要工艺步骤、各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
对于人或动物来源的辅料，该辅料的生产工艺中应有明确的病毒灭活与清除的工艺步骤，并须对其进行验证。
（3）说明商业生产的分批原则、批量范围和依据。
（4）设备：提供主要和特殊的生产设备。
生产设备资料可以按照下述表格形式提交：
生产设备一览表
序号
设备名称
型号
用途
生产商
生产范围
1
2
…
3.2物料控制
3.2.1关键物料控制信息
对关键物料的控制按下表提供信息。
关键物料控制信息
物料名称
来源注
质量标准
使用步骤
注：如动物来源、植物来源、化学合成等。
3.2.2物料控制信息详述
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息
物料名称
来源注
质量标准
使用步骤
注：如动物来源、植物来源、化学合成等。
提供以上物料的来源、明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），必要时提供方法学验证资料。
3.3关键步骤和中间体的控制
列出关键步骤（如：终产品的精制、纯化工艺步骤，人或动物来源辅料的病毒灭活/去除步骤）。适用时，提供关键过程控制及参数，提供具体的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论），支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。存在分离的中间体时，应列出其质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.4工艺验证和评价
3.4.1工艺稳定性评估
提供辅料工艺稳定的相关评估资料，如5批以上的产品质量回顾性报告等。
3.4.2工艺验证
提供工艺验证方案、验证报告等资料，必要时提供批生产记录样稿。
3.5生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。
提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括工艺路线、工艺参数、批量以及设备等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
工艺研究数据汇总表
批号
试制
日期
试制地点
试制目的/样品用途注1
批量
收率
工艺注2
样品质量
含量
功能性指标
性状等
注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究。
注2：说明表中所列批次的生产工艺是否与3.1项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。
4特性鉴定
4.1结构和理化性质研究
4.1.1结构确证研究
（1）结构确证信息
提供可用于对药用辅料的结构进行确证或表征的相关信息。
（2）结构确证研究
应结合制备工艺路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明，对于高分子药用辅料，还需白癜风可以根治吗中科白癜风医院十二周年庆
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